Virgen a los 40" cuenta la odisea de Andy (Steve Carell), un hombre adorable que pasa de no haberlo hecho nunca a "eso ya me lo sé yo" por seguir los desastrosos consejos que le dan sus amigos y que casi deja pasar la oportunidad de encontrar lo que lleva tantos años buscando.

Jay (Romany Malco) y Cal (Seth Rogen), compañeros de trabajo de Andy, deciden acabar de una vez por todas con una sequía de cuarenta años. Tres mujeres se unen a ese club de descerebrados: Beth (Elizabeth Banks), la librera dispuesta a todo que quizá consiga subir la autoestima de Andy de 0 a 1; Nicky (Leslie Mann), la chica que se emborracha y que seguro cae rendida en los brazos de Andy... hasta que tiene que llevarle a casa; y Trish (Catherine Keener), la amable mujer que trabaja enfrente y que por fin deja de ver a Andy como una simple curiosidad.